粉針劑無菌車間工藝設(shè)備如下：

(1) 凍干粉針劑無菌車間配制過濾設(shè)備

①濃配：所有與液體接觸部分要求材質(zhì)為316L不銹鋼，并電解拋光處理。配制罐的容積應(yīng)根據(jù)產(chǎn)能設(shè)計(jì)，配制罐為立式結(jié)構(gòu)，罐體上端蓋與罐體為法蘭連接，便于徹底清潔罐體內(nèi)部和維修使用；如罐體較大，可以設(shè)置入孔，上端蓋開孔，用于連接公用介質(zhì)和液體輸入，罐體下端低點(diǎn)安裝罐底閥門；罐體夾套可以連接工業(yè)蒸汽、冷卻水等介質(zhì)，實(shí)現(xiàn)罐體的升溫和降溫功能，夾套可以選擇全夾套、半管夾套和蜂窩夾套等不同形式，夾套保溫采用聚氨酯發(fā)泡或巖棉充填。配制罐配制攪拌裝置，可以選擇磁力攪拌和機(jī)械式攪拌；磁力攪拌一般安裝于罐體下部，磁力驅(qū)動(dòng)，需要注意避免干磨，以免造成攪拌器損壞；機(jī)械式攪拌一般安裝于罐體頂部，動(dòng)力為電機(jī)傳動(dòng)，需要注意機(jī)械密封的設(shè)計(jì)，以免機(jī)械密封的磨損造成異物進(jìn)入罐體內(nèi)部，配制系統(tǒng)需要具備在線清洗(CIP) 和在線滅菌(SIP) 功能；配制罐內(nèi)設(shè)置清洗球，清洗球可根據(jù)罐體內(nèi)部結(jié)構(gòu)采用固定式或旋轉(zhuǎn)式；配制罐一般為壓力容器，需要安裝呼吸器、安全閥和溫度檢測(cè)裝置，需要計(jì)量罐內(nèi)液體的配制罐，可以采用液位檢測(cè)裝置或在線稱重系統(tǒng)。

②稀配：稀配系統(tǒng)與濃配系統(tǒng)設(shè)備類似，只是生產(chǎn)工藝要求不同，對(duì)于無菌要求更為嚴(yán)格，一般設(shè)計(jì)為全密閉操作系統(tǒng)。

③除菌過濾器：除菌過濾器的外殼一般為圓柱體簡(jiǎn)狀結(jié)構(gòu)，材質(zhì)為304或316L不銹鋼，濾芯材質(zhì)分為親水性和疏水性，分別應(yīng)用于液體過濾和氣體過濾；除菌過濾器使用前后，需要對(duì)除菌過濾器的完整性進(jìn)行檢測(cè)；親水性濾芯可以采用泡點(diǎn)檢測(cè)，疏水性濾芯可以采用水侵入的方法檢測(cè)；凍干制劑產(chǎn)品屬于非終滅菌產(chǎn)品，由于除菌過濾是唯一的除菌/滅菌手段，所以對(duì)除菌過濾前的液體微生物污染還需要嚴(yán)格控制。常見的除菌過濾器控制要求為：液體微生物污染水平不高于10CFU/100mL。

(2)粉針劑無菌車間膠塞清洗設(shè)備

膠塞清洗機(jī)的關(guān)鍵部件包括清洗筒、清洗箱、清洗管路、真空泵、主傳動(dòng)機(jī)構(gòu)等部件組成；清洗筒安裝于清洗箱內(nèi)，可旋轉(zhuǎn)，由特殊加工的帶小孔鋼板彎卷焊接成圓筒結(jié)構(gòu)，材質(zhì)為316L不銹鋼，膠塞在清洗筒內(nèi)完成清洗、硅化、漂洗、滅菌、烘干、冷卻等過程；清洗箱會(huì)略大于清洗筒尺寸，并設(shè)置溢流裝置，保證清洗筒中的膠塞隨著清洗筒慢速轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，能保持一定的漂浮狀態(tài)， 便于膠塞翻轉(zhuǎn)和易于污物排出；膠塞清洗機(jī)配置的真空泵為水循環(huán)真空泵，用于提供清洗時(shí)的真空來源。在滅菌結(jié)束后，膠塞干燥冷卻時(shí)提供真空保證；膠塞清洗機(jī)的主傳動(dòng)機(jī)構(gòu)，用于實(shí)現(xiàn)清洗罐在清洗、滅菌、干燥和冷卻過程中緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，以達(dá)到清洗、滅菌和干燥的均一性。

(3) 粉針劑無菌車間西林瓶洗烘灌封設(shè)備

西林瓶洗烘灌封聯(lián)動(dòng)線可完成清洗、滅菌干燥、理瓶、灌裝、理塞、輸塞、壓塞等工序；凡與制品接觸的零件均采用不銹鋼或陶瓷制品，無污染。采用伺服控制灌裝，伺服驅(qū)動(dòng)主機(jī)，裝量調(diào)節(jié)在觸摸屏上完成，并將調(diào)節(jié)結(jié)果保存在PLC中，以便日后調(diào)用；操作簡(jiǎn)單，自動(dòng)化程度高，具有無瓶不灌、無瓶不加塞、自動(dòng)計(jì)數(shù)顯示等功能。

西林瓶清洗機(jī)分為直線式和旋轉(zhuǎn)式，直線式便于檢修，占地面積較大；旋轉(zhuǎn)式結(jié)構(gòu)緊湊，占地面積較小。以旋轉(zhuǎn)式洗瓶機(jī)為例，主要機(jī)構(gòu)包括上瓶翻轉(zhuǎn)機(jī)構(gòu)、進(jìn)瓶系統(tǒng)、提升系統(tǒng)、洗瓶和吹干工位、西林瓶排放工位、循環(huán)WFI工位、水汽排放口、手動(dòng)控制開關(guān)、控制系統(tǒng)等。西林瓶清洗工藝流程包括：西林瓶倒立，壓縮空氣吹掃內(nèi)壁→循環(huán)水沖洗內(nèi)外壁 2次→壓縮空氣吹干內(nèi)外壁→+注射用水沖洗內(nèi)壁→壓縮空氣吹干內(nèi)壁2次→西林瓶正立。

隧道烘箱分為預(yù)熱段、滅菌段和冷卻段三個(gè)部分；每個(gè)區(qū)域都有獨(dú)立的帶高效的空氣循環(huán)系統(tǒng)，清洗干燥后的西林瓶被排放到隧道烘箱的進(jìn)口，通過鏈條傳動(dòng)依次通過預(yù)熱、滅菌和冷卻區(qū)域；在滅菌段西林瓶會(huì)被加熱到300℃以上的高溫進(jìn)行滅菌和除熱原，在冷卻段經(jīng)層流空氣冷卻至室溫25℃后，通過出瓶轉(zhuǎn)盤供給灌裝機(jī)使用；冷卻段可以采用風(fēng)冷和水冷兩種方式，水冷的降溫速度更快，因此隧道長(zhǎng)度也會(huì)相應(yīng)更短，水冷形式需要考慮西林瓶對(duì)降溫速度的承受能力以及冷卻水管中冷凝水的排出問題。風(fēng)冷的降溫速度比較緩和，需要考慮冷卻時(shí)大量排風(fēng)對(duì)潔凈區(qū)空調(diào)系統(tǒng)的影響。

灌裝加塞機(jī)與洗瓶機(jī)、烘干機(jī)成L型布局，可有效地減少高潔凈區(qū)的面積，降低了制劑企業(yè)的建設(shè)成本；減少了操作人員數(shù)量，且操作人員均在正面操作，從而減少了操作人員在B級(jí)區(qū)域的移動(dòng)，降低了傳統(tǒng)方式對(duì)潔凈區(qū)的污染風(fēng)險(xiǎn)，且有效降低了制劑企業(yè)的運(yùn)行成本。本機(jī)可配置ORABS隔離系統(tǒng)，設(shè)備、相應(yīng)的運(yùn)輸軌道具有A級(jí)環(huán)境的高效系統(tǒng)，其中A級(jí)環(huán)境的壓差、風(fēng)速、塵埃粒子數(shù)、沉降菌、浮游菌均可實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)控，以滿足無菌生產(chǎn)的要求。

灌裝機(jī)為直線式結(jié)構(gòu)，采用L型布局，將檢修區(qū)域設(shè)置在低潔凈級(jí)別一側(cè)， 實(shí)現(xiàn)黑白分區(qū)；灌裝泵可采用柱塞式灌裝泵或蠕動(dòng)泵，柱塞泵的灌裝精度優(yōu)于蠕動(dòng)泵，但蠕動(dòng)泵便于實(shí)現(xiàn)在線清洗(CIP) 與在線滅菌(SIP)， 柱塞泵的材質(zhì)可以選擇316L不銹鋼或陶瓷；不銹鋼柱塞泵出現(xiàn)微小磕碰時(shí)，容易產(chǎn)生表面破損，從而影響灌裝精度，而陶瓷泵在這方面的表現(xiàn)要優(yōu)于不銹鋼泵；高速灌裝機(jī)需要配置多個(gè)灌裝泵，通過分配管將液體均勻分配到每個(gè)灌裝泵中，分配管有排除氣泡的功能；灌裝時(shí)灌裝針頭與瓶保持相對(duì)靜止地同步移動(dòng)，針頭準(zhǔn)確定位插入瓶口，不產(chǎn)生晃動(dòng)，不與瓶壁接觸，插入深度隨液面同步上升，避免液體迸濺和產(chǎn)生氣泡；灌裝機(jī)具備在線抽樣檢測(cè)重量的功能，通過兩臺(tái)在線稱重設(shè)備檢測(cè)瓶重和瓶加液體的重量，從而得出液體重量；液體灌裝到西林瓶后，自動(dòng)壓塞機(jī)構(gòu)會(huì)將膠塞自動(dòng)壓倒西林瓶瓶口的位置，保留一定的高度，便于凍干時(shí)水汽逸出。中凈環(huán)球凈化可提供無菌車間、凈化車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

(4) 凍干粉針劑無菌車間凍干機(jī)

凍干機(jī)主要包括制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、硅油循環(huán)系統(tǒng)、液壓系統(tǒng)和控制系統(tǒng)等部分；制冷系統(tǒng)包括多臺(tái)制冷壓縮機(jī)，可以同時(shí)制冷也可單獨(dú)制冷，壓縮機(jī)的穩(wěn)定性決定了凍干機(jī)的性能，是凍干機(jī)核心的設(shè)備；凍干機(jī)常見配置的壓縮機(jī)有活塞式和螺桿式，真空系統(tǒng)有三類真空泵組成：干式真空泵、羅茨泵和水環(huán)泵；干式真空泵和羅茨泵可聯(lián)合使用，為凍干機(jī)提供工藝要求的真空系統(tǒng)；其中干式真空泵為前級(jí)泵，羅茨泵為增壓泵；水環(huán)泵主要用于清洗滅菌后快速抽干箱體水分的情況，硅油循環(huán)系統(tǒng)包括板層、加熱器、熱交換器和平衡桶。其中板層為中空結(jié)構(gòu)，且有導(dǎo)流設(shè)計(jì)，硅油在板層中流動(dòng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品的升溫和降溫；加熱器為電加熱，用于硅油的升溫；熱交換器通過壓縮機(jī)提供制冷劑對(duì)硅油降溫；平衡桶用于補(bǔ)償硅油系統(tǒng)因冷熱變化產(chǎn)生的體積變化；液壓系統(tǒng)通過油缸實(shí)現(xiàn)凍干機(jī)前箱板層的升降動(dòng)作，配合編碼器可以實(shí)現(xiàn)精確定位，便于與凍干自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)對(duì)接。控制系統(tǒng)用于輸入或編輯凍干程序，實(shí)現(xiàn)凍干程序自動(dòng)運(yùn)行，并監(jiān)控過程參數(shù)。

真空冷凍干燥機(jī)集冷凍技術(shù)、干燥技術(shù)、流體技術(shù)于一體，由箱體、箱門、冷阱、板層、制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、液壓系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、控制系統(tǒng)等幾大部件或系統(tǒng)所組成，還需根據(jù)用戶需求增加CIP/SIP系統(tǒng)、CIP清洗站等；設(shè)備的整個(gè)凍干周期分為：裝料、預(yù)凍、抽空、干燥、壓升、預(yù)放氣、壓塞、放氣、存儲(chǔ)、出料等；在自動(dòng)運(yùn)行模式下，凍干周期按上述步驟自動(dòng)執(zhí)行，按產(chǎn)能大小可分為生產(chǎn)型凍干機(jī)和實(shí)驗(yàn)型凍干機(jī)。

①凍干機(jī)工藝流程：凍干機(jī)工藝流程為：凍干箱清洗，滅菌，滅菌、漏率檢測(cè)(壓塞波紋管和蘑菇閥波紋管的完整性檢測(cè)，系統(tǒng)的漏率檢測(cè)，證明系統(tǒng)真空良好，產(chǎn)品才能進(jìn)箱)；如果凍干機(jī)不帶在位清洗和在位滅菌系統(tǒng)，則需人工清洗，并用其他合適的方法進(jìn)行滅菌。

在產(chǎn)品分裝進(jìn)箱完畢之后，進(jìn)行產(chǎn)品的預(yù)凍、升華干燥(第一階段干燥)和解吸干燥(第二階段干燥)。在預(yù)凍結(jié)束之前約1h，要使冷阱提前降溫到-40°C以下的低溫，然后啟動(dòng)真空泵，抽空冷阱和凍干箱，當(dāng)凍干箱的真空達(dá)到0.1mbar (10Pa) 后升華開始，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加熱，升華結(jié)束之后，提高產(chǎn)品溫度進(jìn)入解吸干燥階段，直至產(chǎn)品達(dá)到合格的殘余水分含量之后干燥結(jié)束。

產(chǎn)品干燥結(jié)束之后，根據(jù)要求進(jìn)行真空壓塞或充氮壓塞；如果是真空壓塞，則在干燥結(jié)束后立即進(jìn)行，如果是充氮壓塞，則需進(jìn)行預(yù)放氣，使氮?dú)獬涞皆O(shè)定的壓力，一般在500~600mmHg，然后壓塞，壓塞完畢之后放氣到大氣壓出箱，出箱后繼續(xù)后續(xù)操作。

②真空冷凍干燥工序控制要點(diǎn)

a. 由于凍干機(jī)在生產(chǎn)時(shí)，需要長(zhǎng)時(shí)間處于真空狀態(tài)下，因此凍干機(jī)的真空泄漏水平越高，對(duì)于產(chǎn)品的無菌保證水平越好，一般真空泄漏率會(huì)優(yōu)于0.02Pa●m³/s，從常壓到達(dá)10Pa的時(shí)間應(yīng)小于30min，極限真空可以達(dá)到1Pa以下。

b.凍干機(jī)的板層控溫精度應(yīng)達(dá)到±1℃，板層內(nèi)溫度分布及板層間溫度差異也應(yīng)達(dá)到±1℃的水平。凍干機(jī)板層降溫從20℃到-40°C，降溫時(shí)間應(yīng)小于30min，后箱的極限溫度應(yīng)低于-70°C。

C.采用自動(dòng)進(jìn)出料裝置的凍干機(jī)，板層平整度應(yīng)達(dá)到0.5mm/m 的水平，板層的定位精度應(yīng)達(dá)到±0.5mm以內(nèi)，以保證板層與自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)的平穩(wěn)對(duì)接。

(5)自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)

自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)是連接灌裝機(jī)與凍干機(jī)以及凍干機(jī)與軋蓋機(jī)的裝置，分為固定軌道式和移動(dòng)小車式兩種，主要包括：緩沖傳送帶、累積平臺(tái)、進(jìn)出料裝置。

(6) 凍干粉針劑無菌車間軋蓋機(jī)

軋蓋機(jī)包括進(jìn)瓶傳送帶、鋁蓋進(jìn)料裝置、鎖蓋站、西林瓶傳送系統(tǒng)、出瓶傳送帶、檢測(cè)、控制系統(tǒng)等工位，從而完成理瓶、進(jìn)瓶、加蓋、卷邊、出瓶的完整軋蓋工序。軋蓋機(jī)進(jìn)料工位設(shè)置高度檢測(cè)傳感器，自動(dòng)剔除膠塞未壓緊到西林瓶瓶口的產(chǎn)品，鋁蓋經(jīng)滅菌后傳入鋁蓋進(jìn)料裝置，通過振蕩鍋將鋁蓋輸送到鎖蓋站，鎖蓋站為多刀多頭形式，每個(gè)工位對(duì)應(yīng)一把軋刀， 軋刀的高度可根據(jù)產(chǎn)品和包材情況進(jìn)行調(diào)整。

軋蓋控制要點(diǎn)：①軋蓋效果檢查一般采用三指法檢測(cè)，當(dāng)鋁塑蓋的尺寸過長(zhǎng)或過短時(shí)，都會(huì)影響軋蓋的效果，需要調(diào)整軋蓋機(jī)的軋頭壓力和軋頭的相對(duì)高度，使鋁塑蓋的鋁邊被軋緊后充分包住西林瓶的瓶口。②由于凍干產(chǎn)品在軋蓋前，可能存在膠塞未壓緊到西林瓶瓶口的情況，這部分產(chǎn)品存在被污染，因此需要軋蓋機(jī)自動(dòng)檢測(cè)并剔除，一般采用膠塞高度檢測(cè)裝置或西林瓶?jī)?nèi)真空檢測(cè)裝置來進(jìn)行判斷。

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