萬級無菌車間水丸劑生產(chǎn)常見問題

萬級無菌車間水丸劑生產(chǎn)控制要點(diǎn)、注意事項(xiàng)、常見問題及解決方案如下：

(1)配料工序

根據(jù)計(jì)劃生產(chǎn)量采購生產(chǎn)所需物料，物料有不同的原輔料供應(yīng)商，處方中的各物料的屬性(如水分、粒度分布、流動性、雜質(zhì)、晶型)均在一定范圍內(nèi)波動，若出現(xiàn)較為大的波動則會直接影響到后續(xù)的生產(chǎn)。

①原輔料問題：對物料供應(yīng)商選擇需要謹(jǐn)慎，某一原料多批含量驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)在制定范內(nèi)，而且驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)制定得要盡量窄，且需要根據(jù)生產(chǎn)的反饋及時調(diào)整。

②貯存問題：原輔料在貯存期間可能發(fā)生變化，這個變化不是指不按照貯存條件貯存使其潮解、風(fēng)化、變質(zhì)，而是指按照正常的條件貯存因重力、擠壓、靜電等發(fā)生的結(jié)團(tuán)，有些容易發(fā)現(xiàn)而有些不容易發(fā)現(xiàn)，特別小劑量處方的原料或占用比例較小且具有特定作用的輔料，這些成分若是結(jié)塊則是直接導(dǎo)致含量不合格及混合粉屬性降低。

③前處理問題：由于進(jìn)廠原輔料的標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到處方要求，通常會對原料或輔料進(jìn)行過篩(粉碎)或干燥除水。同一物料不同批次存在差異，如若物料進(jìn)廠時靜電太大或過硬則會導(dǎo)致過篩(粉碎)困難，長時間的摩擦使得物料與設(shè)備之間產(chǎn)熱甚至變質(zhì)，使得原料含量降低，雜質(zhì)升高。一些干燥的物料由于初始水分差異，也會導(dǎo)致在規(guī)定的時間干燥出來的物料水分不合格，這些均會影響到產(chǎn)品質(zhì)量。

(2)粉碎混合工序

①分組問題：粉碎前原料的分組處理存在兩種方式：一種為將原料進(jìn)行拌料，充分混勻；另一種為將原料進(jìn)行分組。以上兩種方式是根據(jù)環(huán)境設(shè)備條件決定的，在有混合用槽、排風(fēng)罩等條件下，選擇第二種更有利于混合粉的粉碎，中和了不同原料的黏性、油性，使粉碎進(jìn)程更順暢，同時也使混合粉中各原料均勻分布。而在條件不允許的情況下，可將不同原料進(jìn)行分組，也可達(dá)到以上目的，但混合粉中原料分布不均勻，須進(jìn)行混合工序。

②粉末細(xì)度：粉末細(xì)度對丸模的質(zhì)量影響很大。粉末太粗，粉粒間不易黏合，也不容易粘附在粉團(tuán)上，因此較難形成丸模，即使成模也常會導(dǎo)致模中夾粉或時有產(chǎn)生新的小模，丸粒大小不一，成模率、合格率均不高；因此應(yīng)根據(jù)處方的特性、前人經(jīng)驗(yàn)及臨床要求，綜合考慮粉量、粉黏性；纖維性大、黏性強(qiáng)、不易粉碎的不能打粉，黏性過大或過小的粉料不能用于起模，粉末的細(xì)度對崩解時限亦有影響，粉末越細(xì)，崩解時限越長。因此在不影響外觀時，粉末細(xì)度可適當(dāng)放寬些，一般用細(xì)粉(全部過五號篩)、部分為較細(xì)粉(≥95%過六號篩)泛出的丸模能一致、完整，表面細(xì)膩、光滑、美觀，成品丸粒徑越小則粉粒準(zhǔn)備要越細(xì)。

③原料性質(zhì)：粉碎機(jī)產(chǎn)生熱能較大，部分原料的有效成分遇熱會有較大程度的損失，故需要運(yùn)用水冷型粉碎機(jī)，如牡丹皮中的丹皮酚。部分原料黏性強(qiáng)，會黏附在粉碎機(jī)腔中，導(dǎo)致?lián)p耗較大，實(shí)際操作的解決辦法一般為使原料去黏性或?qū)⒃线M(jìn)行冷凍后粉碎，如黏米。

④混合參數(shù)的選擇：混合可以采用不同的方法，同一種混合機(jī)也存在不同規(guī)格，無論采用何種方法都需要設(shè)置一個混合時間限度?；旌蠒r間過短則混合不均勻，導(dǎo)致加黏合劑時各物料的充分接觸使制成的丸劑的致密性不均一；混合時間過長若產(chǎn)熱則會導(dǎo)致物料中易揮發(fā)物質(zhì)揮發(fā)，可能造成后期產(chǎn)品不合格。

(3)起丸模工序

起丸模是用水的濕潤作用誘導(dǎo)出粉末的黏性，水可以溶解粉末中的黏液質(zhì)、糖、淀粉、膠質(zhì)等，從而產(chǎn)生黏性、促進(jìn)黏合聚力。起丸模以方中黏性適中粉末，黏性大的粉末加液體時，先濕潤部分產(chǎn)生黏性加強(qiáng)，易相互黏結(jié)成塊，且不易撞散開。

起丸模是水泛丸的基礎(chǔ)，也是水泛丸制備的關(guān)鍵技術(shù)，操作人員須做到以下幾點(diǎn)：①起模丸的大小要求均勻，通常過篩選掉大的、除去小的、保留中間的，力求將模丸的大小誤差控制在較低限度(一般為3~5g以內(nèi))。②掌握好用水量和粉量，模丸的干濕度要求均勻，以不黏結(jié)成團(tuán)為宜，涂水要分布均勻，否則水多的地方粉末和小丸粒會緊粘匾上，不能分開和難撞散；加粉量由施水量確定，加粉過多，會出現(xiàn)多余粉末不粘附在丸粒上面而游離在小丸粒之間；加粉過少，易造成水丸粒相互黏連成團(tuán)塊；只有加粉均勻，才可不會出現(xiàn)異形的丸模。③計(jì)算好所生產(chǎn)產(chǎn)品的模丸用量。

丸粒在增大過程中的特性：丸模起點(diǎn)前，開始水粉輪換加入，匾旋轉(zhuǎn)時，顆粒會被吸附在匾刷水區(qū)，需要借助于刷子刷下。隨著顆粒的增大、旋轉(zhuǎn)到刷水區(qū)時被匾吸附得越來越少，丸粒不吸附匾時就能通過多途徑阻止新顆粒的產(chǎn)生從而固定丸模數(shù)。丸模起點(diǎn)后，不管是加粉或加水，每次匾旋轉(zhuǎn)結(jié)束，小的丸模都易在下層、黏粒(把丸)都易在上層，小丸粒易吸附到水及粉，這有利于小丸粒快長而均勻。

(4)制丸工序

①泛丸中基本動作及作用

a.團(tuán)(南方)旋(北方)：團(tuán)即讓丸在匾中朝一定方向做大規(guī)模的繞圈運(yùn)動，要求用力適中，操作匾在來回扯動中帶有定的旋轉(zhuǎn)動作，并配合靠胯和送胯；團(tuán)主要用來使整匾丸粒均勻吃水吃粉，搓圓搓緊；旋用手執(zhí)匾一端向上方擁推，另一手向后拉，使丸粒在匾內(nèi)做圓周滾動，丸粒達(dá)到光滑圓整，粉末固定不掉，粘附在匾內(nèi)的粉末或賦形劑也與丸粒撞碰結(jié)合。

b.揉：揉即讓丸在匾的一側(cè)做小規(guī)模的繞圈運(yùn)動。要求用力較小，只需輕輕旋轉(zhuǎn)匾，也可不必靠胯送胯，揉主要用來使丸分層(大丸在上、小丸在下)，以保證小丸充分吃粉，也可使丸粒表面細(xì)膩光滑。

c. 撞(闖) ：撞即讓丸撞擊匾或相互劇烈碰撞，要求用力要大，扯動匾時，或帶一 定的旋轉(zhuǎn)動作，密切配合靠胯送胯。撞可用來撞散團(tuán)塊、撞擊棱角、撞緊丸等。摔(跌)：通過泛制的丸粒，質(zhì)地疏松，一般需經(jīng)過摔的動作，即用兩手執(zhí)匾、稍旋起泛匾的前端，使丸粒拋起由前向后摔跌而使丸粒緊實(shí)。中凈環(huán)球凈化可提供無菌車間、潔凈室的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

d.翻：將泛匾下方的丸粒，拋起翻向匾上方，稱為前翻，反之稱后翻。這樣使大小丸粒分開，便于將粉末加于小丸粒上，而使丸粒均勻加大。

e.手工泛丸的姿勢：首先要求腰板挺直，手掛匾時，兩腿自然分開，一條腿位置靠前，以便隨時送出胯部，可控制丸短線運(yùn)動，胯部將協(xié)助完成泛丸的團(tuán)揉操作。手拉匾時，突然靠胯部或上身用力，可使匾立即靜止而丸由于慣性仍然保持運(yùn)動狀態(tài)，從而使之撞擊、翻邊等動作自如連貫。泛丸時這4種動作要交替進(jìn)行，這不但是保證泛丸質(zhì)量的需要，而且可使身體不同部位的運(yùn)動肌輪流用力和休息，不易疲勞。

②泛丸注意事項(xiàng)

a.掌握加水和加粉量。由于水的濕潤作用和包衣鍋轉(zhuǎn)動擠壓使粉末黏合成丸，有些材料黏性大，如果加水快而加粉速度慢，就會延長成丸時間致其黏合緊密，丸干燥后質(zhì)體堅(jiān)硬，不利于水分滲入而影響溶散時限。一般以表面均勻濕潤和每次所加粉全部黏附為宜，含黏性成分多的水丸，含水量對其溶散時限影響較大。當(dāng)然并非含水量越高越好，過高則易產(chǎn)生霉變，不利儲存，一般不宜超過8%。含纖維性較多的粉，加水量宜多些；含黏性成分較大的粉，加水量宜少些，隨著丸粒的增大逐漸增加加水量和加粉量。

b.加粉后應(yīng)輕揉，以免粉塵飛揚(yáng)損耗和影響分布均勻，加水后要用力滾，可避免粘連，并使丸粒表面均勻濕潤；若出現(xiàn)粘塊可在加粉后一邊翻揉， 邊用手在匾內(nèi)輕輕揉搓， 使其脫落。

c.如遇到用水為濕潤劑致黏合力太強(qiáng)而泛丸困難者，可用酒或不同濃度的乙醇；如遇到黏性太差而無法成型的粉，可在水中適當(dāng)添加糊精以增加黏性。量較少的貴重材料及含有芳香揮發(fā)性或特殊氣味或刺激性極大的物品，盡量分別粉碎后泛于丸子的中層，可避免揮發(fā)或掩蓋不良?xì)馕叮l(fā)揮較大效用。

d.如有過多的細(xì)丸粒和不成型的或較大的丸粒，在剩余足夠粉末的情況下，可將其加水打成漿糊再泛制在丸上；若剩余粉末不多了，可將其干燥、打粉，重新泛在丸粒上。

e.丸粒大小明顯不均勻時，在成型階段每次加粉前可將丸粒滾揉至匾的一邊，并將這邊急速翹動，使丸粒揚(yáng)起，擺平匾，這樣滾揉在下面的較小的丸粒被翻到上面，將粉末加在上面，可增加小丸粒黏附粉末的機(jī)會，縮小粒度差，使丸粒盡可能大小一致。

f.泛丸速度：泛丸時間越長，材料與黏合劑或濕潤劑作用時間就越長，使丸質(zhì)過于緊密，也是使材料粉粒內(nèi)的黏性物質(zhì)較易溶出而增大黏性，給崩解帶來不利影響。因此，當(dāng)起好模后，就要嚴(yán)格掌握泛丸速度適中，不得過慢，也不要過快。在生產(chǎn)過程中，常見同樣的粉末，相同的工藝條件、熟練地操作工，因丸成型較快而得到較易崩解的丸。反之非熟練操作工，常因成型速度過慢，丸在泛丸機(jī)內(nèi)滾動時間過長而致崩解時間延長。所以，泛丸速度也是影響崩解時間的一項(xiàng)重要因素。

(5)干燥工序

①晾曬。水泛丸制備成功后，干燥前將丸均勻地?cái)偡旁诩苌?，丸不能堆放過厚，干燥過程中要經(jīng)常篩動翻面：一是防止丸擠壓變形；二是防止丸之間不透氣，而導(dǎo)致丸烘干不均勻；三是縮短了丸干燥時間，提高了成品率。

②不同的品種根據(jù)處方的理化性質(zhì)及實(shí)際需要選擇適宜的干燥設(shè)備，如滾筒式干燥機(jī)、控溫房、熱風(fēng)循環(huán)干燥烘箱等。

③干燥溫度、干燥程序及干燥時間是影響水丸溶散時限的主要因素之一。干燥溫度過高，升溫過程過短、速度過快或干燥時間過長等，都會導(dǎo)致淀粉糊化，或蛋白質(zhì)凝固，或樹脂、油脂氧化等，在水丸內(nèi)部形成隔離層、毛細(xì)管堵塞等不利于水分滲入狀況，造成崩解時間延長，甚至超時限。一般水丸干燥溫度可控制在60~80℃，干燥時間在8~12h之間較宜。富含黏液質(zhì)成分或油脂、樹脂成分，以及揮發(fā)性成分材料的水丸，宜采用低于60℃條件下干燥，還可以采用“低-高-低”的方法干燥水丸，使其內(nèi)部水分逐步向外擴(kuò)散，有利于充分干燥和確保其崩解時限達(dá)標(biāo)。

(6)闖亮工序

闖亮遇到的問題主要是磨損、粘丸、外觀不光滑等。

①磨損：包衣機(jī)原理基本相同，構(gòu)造基本相同，基丸在包衣過程中均會有些損傷，負(fù)重越大的包衣機(jī)產(chǎn)生的力越大，越易磨損。磨損的主要原因包括：

a.處方：水泛丸的顏色分為多種，根據(jù)不同的顏色選擇不同的包衣輔料，無論是滑石粉包衣、水包衣、石蠟包衣還是其他溶劑包衣，工藝均為包衣液先與基丸接觸潤濕后，將包衣溶劑蒸發(fā)留下包衣材料。處方中若有與溶劑接觸后快速吸收且迅速變軟的成分(如大比例的微晶、淀粉等)，會在瞬間被其他丸或鍋壁的力刮去表面部分造成磨損。

b.經(jīng)驗(yàn)：不同的操作人員包出的丸有差異，因?yàn)榘逻^程中從預(yù)熱到首次噴漿再到持續(xù)包衣都需要不停檢查外觀，及時調(diào)整鍋速、進(jìn)風(fēng)溫度。

②粘丸：粘丸的原因是包衣液中的溶劑部分沒有快速蒸干，由于包衣液黏度很大，會造成粘丸，所以包衣過程中應(yīng)密切注意丸溫度，不能過低，噴漿不能過大。

③外觀不光滑：與包衣材料的細(xì)度、配制包衣液攪拌時間有關(guān)，配制包衣液需充分?jǐn)嚢枋拱虏牧先芙狻?/span>

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