gmp凈化工程中原料藥工藝設(shè)備

gmp凈化工程中原料藥生產(chǎn)過程中使用到的主要設(shè)備包括以下幾類。

(1)罐類

發(fā)酵罐、反應(yīng)罐、萃取罐、結(jié)晶罐、儲(chǔ)罐、高位計(jì)量罐等通常用于合成反應(yīng)、發(fā)酵、提取、結(jié)晶、計(jì)量與物料儲(chǔ)存的設(shè)備。

①發(fā)酵罐    多數(shù)用于抗生素生產(chǎn)，大型者容積可達(dá) 100m³以上。部分生物化學(xué)反應(yīng)過程，也采用類似裝置但規(guī)模較小。對(duì)發(fā)酵罐來說，其主要任務(wù)是完成培養(yǎng)發(fā)酵，菌種要經(jīng)實(shí)驗(yàn)室斜面、搖瓶培養(yǎng)后逐步經(jīng)種子罐、中罐再移種至發(fā)酵罐。因此要求在接種以前先對(duì)罐中的培養(yǎng)液進(jìn)行滅菌并冷卻至培養(yǎng)溫度；同時(shí)用經(jīng)除菌的壓縮空氣保壓；再將種子在無菌條件下輸人種子罐，經(jīng)在種子罐培養(yǎng)結(jié)束再逐級(jí)移種擴(kuò)大。在接種及移種過程中，要事先對(duì)所經(jīng)過的管道配置蒸汽滅菌的設(shè)施，包括蒸汽引入及原管道中存留空氣排出的設(shè)施。

對(duì)大容積發(fā)酵罐的培養(yǎng)液滅菌，常采用連續(xù)滅菌法處理。培養(yǎng)液配料攪勻以后，用泵送入連續(xù)滅菌器，經(jīng)過規(guī)定溫度、壓力及停留時(shí)間以后，進(jìn)入已經(jīng)滅菌的發(fā)酵罐中。其溫度、壓力及停留時(shí)間應(yīng)嚴(yán)格控制，并經(jīng)滅菌驗(yàn)證。

機(jī)械攪拌軸的軸封，不得采用填料密封。因?yàn)槊芊馓盍蠜]有徹底滅菌的條件，而且被磨損的填料，有可能落人發(fā)酵罐中引起污染。采用機(jī)械密封也應(yīng)注意對(duì)攪拌系統(tǒng)進(jìn)行平衡儀正，盡量減少軸的晃動(dòng)，密封面也應(yīng)有補(bǔ)償裝置來消除因晃動(dòng)引起的密封面受壓不均。

②反應(yīng)罐    在合成物的生產(chǎn)中使用的化學(xué)反應(yīng)裝置。其中多數(shù)是罐式反應(yīng)器，也有連續(xù)式或連續(xù)-分批相結(jié)合的型式。在反應(yīng)設(shè)備中除了反應(yīng)過程有易污染物料進(jìn)入以外，一般不需設(shè)置蒸汽滅菌設(shè)施。如果有易污染物料進(jìn)人，則應(yīng)參考發(fā)酵罐的滅菌，增設(shè)滅菌管道等設(shè)施，而且進(jìn)入系統(tǒng)的物料需在進(jìn)入系統(tǒng)以前進(jìn)行滅菌或除菌。反應(yīng)罐的規(guī)模應(yīng)以容納一個(gè)批號(hào)物料為基準(zhǔn)考慮。反應(yīng)罐要求可以在線清洗。反應(yīng)罐所配備的攪拌系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)不同的反應(yīng)物系，如液-液、液-固、氣-液或氣-液-固系統(tǒng)，配置有效的葉型及攪拌強(qiáng)度，以保證反應(yīng)達(dá)到預(yù)期效果。反應(yīng)罐也應(yīng)根據(jù)反應(yīng)所需溫度變化配備加熱或冷卻系統(tǒng)。

③萃取及浸取系統(tǒng)    萃取及浸取是把有效成分從液相或固相中用另一液相進(jìn)行混合接觸并重新分離，使有效成分轉(zhuǎn)移的過程。此類設(shè)備要求其設(shè)備本體及所附屬之管道不積存料液，并可在線清洗。對(duì)浸取設(shè)備還應(yīng)能在每批操作結(jié)束后，將被浸取固體物料全部排凈，并能進(jìn)行在線清洗。

④結(jié)晶罐    結(jié)晶設(shè)備可在線清洗，無菌生產(chǎn)還需要在線滅菌。結(jié)晶設(shè)備底部排料口與底部閥門之間不能有空間，以防在此區(qū)域因攪拌不充分而形成不規(guī)則結(jié)晶，甚至形成堵塞，因此應(yīng)采用向上開啟的底閥。

結(jié)晶罐的攪拌也應(yīng)配置合適的軸封，軸封的磨損端面可能有磨脫的顆粒，應(yīng)利用結(jié)晶罐的正壓操作以及磨損物承接槽（此槽應(yīng)加設(shè)排泄通道，可在清洗及滅菌時(shí)得以處理）加以控制，不使此類磨脫顆?；烊氤善?。

攪拌葉輪及組合應(yīng)根據(jù)結(jié)晶工藝要求如顆粒度、晶型等進(jìn)行對(duì)比選配；在冷卻結(jié)晶過程中也注意葉輪的選用，以防止晶體在器壁形成結(jié)晶層。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、潔凈室、無菌車間、凈化車間、實(shí)驗(yàn)室的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

（2）固-液分離干燥設(shè)備

原料藥多是在反應(yīng)罐中進(jìn)行反應(yīng)，后期處理需要去除濾渣或者提取溶液，所以因-液分離用設(shè)備也是常用的生產(chǎn)設(shè)備、常用的有離心機(jī)，三合一設(shè)備、過濾器等。原料藥經(jīng)過提取過濾結(jié)晶后，需要去除多余的水分或者溶媒達(dá)到預(yù)期的干燥程度，常用的干燥設(shè)備有真空干燥箱、回轉(zhuǎn)干燥器、帶式干燥器等。

①三合一設(shè)備    將過濾、洗滌、干燥功能集于一體的設(shè)備通稱“三合一”設(shè)備，是生產(chǎn)中常用的關(guān)鍵設(shè)備，這三道工序是在同一臺(tái)設(shè)備內(nèi)完成的，因此大大降低了產(chǎn)品被污染的風(fēng)險(xiǎn)。罐式“三合一”設(shè)備的罐體類似一個(gè)大型抽濾器，底盤由金屬燒結(jié)板濾網(wǎng)、支撐板和加熱板組合而成。罐身有夾套用于加熱和冷卻，罐內(nèi)有可上下運(yùn)動(dòng)的攪拌器，攪拌器為中空結(jié)構(gòu)，通入介質(zhì)用于加熱和冷卻，在干燥階段起主要作用。容器內(nèi)可通惰性氣體進(jìn)行保護(hù)，由“輸入/輸出”接口系統(tǒng)、工作系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)、CIP 與 SIP系統(tǒng)組成。

②離心機(jī)    離心就是利用離心機(jī)轉(zhuǎn)子高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的強(qiáng)大的離心力，加快液體中顆粒的沉降速度，把樣品中不同沉降系數(shù)和浮力密度的物質(zhì)分離開。所以需要利用離心機(jī)產(chǎn)生強(qiáng)大的離心力，才能迫使這些微?？朔U(kuò)散產(chǎn)生沉降運(yùn)動(dòng)。離心機(jī)是利用離心力，分離液體與固體顆?；蚍蛛x液體與液體的混合物中各組分的機(jī)械。離心機(jī)主要用于將懸浮液中的固體顆粒與液體分開；或?qū)⑷闈嵋褐袃煞N密度不同，又互不相溶的液體分開（例如從牛奶中分離出奶油)；它也可用于排除濕固體中的液體，例如用洗衣機(jī)甩干濕衣服；特殊的超速管式分離機(jī)還可分離不同密度的氣體混合物；利用不同密度或粒度的固體願(yuàn)粒在液體中沉降速度不同的特點(diǎn)、有的沉降高心機(jī)還可對(duì)困體顆粒按密度或粒度進(jìn)行分級(jí)、離心分離機(jī)的作用原理有離心過濾和離心沉降兩種。離心過濾是使懸浮液在離心力場(chǎng)下產(chǎn)生的離心壓力，作用在過濾介質(zhì)上，使液體通過過濾介質(zhì)成為濾液，而固體顆粒被截留在過濾介質(zhì)表面，從而實(shí)現(xiàn)液-固分離；離心沉降是利用懸浮液（或乳濁液）密度不同的各組分在離心力場(chǎng)中迅速沉降分展的原理，實(shí)現(xiàn)液固（或液液）分離。

③過濾器    小批量的生產(chǎn)中會(huì)用到的過濾設(shè)備一般常用的為袋式過濾器、板框過濾器、除菌過濾器、壓濾器等。當(dāng)使用此類設(shè)備時(shí)，應(yīng)充分考慮過濾介質(zhì)的材質(zhì)、孔徑大小、過濾效率、過濾面積；無菌原料藥生產(chǎn)的除菌過濾器還應(yīng)該考慮濾材與產(chǎn)品、溶媒的相溶性，細(xì)菌的截留能力等因素。

④真空干燥箱    真空干燥箱為較古老的干燥裝置，箱內(nèi)被加熱板分成若干層。加熱板中通人熱水或低壓蒸汽作為加熱介質(zhì)，將鋪有待干燥藥品的料盤放在加熱板上，關(guān)閉箱，箱內(nèi)用真空泵抽真空。此設(shè)備易于控制，可冷凝回收被蒸發(fā)的溶媒，干燥過程中不易被污染，但由于不易對(duì)料盤進(jìn)行在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP)，干燥速度慢，工人勞動(dòng)強(qiáng)度大，現(xiàn)在大生產(chǎn)上已很少應(yīng)用，多用于中、小試生產(chǎn)或包材熱處理。

⑤真空回轉(zhuǎn)干燥器    真空回轉(zhuǎn)干燥器源自雙錐混合器，多為圓柱形器身、兩頭錐形，也俗稱雙錐干燥器。錐體中部有兩個(gè)中空懸軸，用以設(shè)備旋轉(zhuǎn)支撐和真空、熱水的通道。在干燥器中邊干燥邊轉(zhuǎn)動(dòng)，對(duì)整批的均一性有良好保證。熱介質(zhì)由一端中空管進(jìn)入夾套，器內(nèi)熱氣隨另一端中空管中的排氣管排出，并經(jīng)冷凝回收揮發(fā)的溶媒。目前國內(nèi)制造廣家很多。后來又出現(xiàn)了單軸回轉(zhuǎn)干燥器、多維旋轉(zhuǎn)干燥器、傾斜式回轉(zhuǎn)干燥器等類似產(chǎn)品。此設(shè)備的配套裝備有真空系統(tǒng)、溶媒回收系統(tǒng)、清洗滅菌系統(tǒng)等。由于此設(shè)備操作簡(jiǎn)單，間歇生產(chǎn)，易于調(diào)節(jié)、可以進(jìn)行在線清洗和在線滅菌，因此成為中小型抗生素生產(chǎn)企業(yè)的首選設(shè)備。

⑥帶式干燥器    可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化生產(chǎn)，是可連續(xù)干燥設(shè)備，其干燥速度快，適用于散粒狀物料的干燥，待干燥物料由一端加料器進(jìn)入干燥器，過濾后的空氣由鼓風(fēng)機(jī)經(jīng)加熱送入腔室與固體物料接觸或者直接將腔室內(nèi)空氣加熱維持在一定溫度，通過網(wǎng)帶將物料連續(xù)從加料端傳輸?shù)匠隽隙瞬⒔?jīng)過干燥處理。

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