GMP無菌車間生產(chǎn)受控環(huán)境要求

對GMP無菌車間的生產(chǎn)受控環(huán)境都有哪些要求？在新版的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中“附錄一：無菌制品”中，對GMP車間無菌制品生產(chǎn)過程的空氣懸浮粒子、微生物限度及其監(jiān)測等作了具體規(guī)定，同時對無菌制品生產(chǎn)各過程的潔凈度要求，也作了明確說明。具體如下：

一、對GMP無菌車間空氣懸浮粒子的基本要求

第八條：潔凈區(qū)的設計須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。

第九條：無菌制品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：

A級：高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為 0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。

B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作 A 級區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級和D級：指生產(chǎn)無菌制品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。

以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：

注：

(1)為了確定A級區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于 1 立方米。A級區(qū)空氣塵埃粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm 的塵粒為限度標準。B級區(qū)（靜態(tài)）的空氣塵埃粒子的級別為ISO5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO7 和 ISO8。對于D級區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒子的級別為ISO8。

(2)在確認級別時，應使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，以避免在遠程采樣系統(tǒng)長的采樣管中≥5.0μm塵粒的沉降。在單向流系統(tǒng)中，應采用等動力學的取樣頭。

(3)可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行測試，證明達到了動態(tài)的級別，但培養(yǎng)基模擬試驗要求在“較差狀況”下進行動態(tài)測試。

二、對微生物限度的基本要求

第十一條：為評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況，應對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應同時考慮環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。

對表面和操作人員的監(jiān)測，應在關鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準如下：

注：

(1)表中各數(shù)值均為平均值。

(2)單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。

三、對GMP無菌車間空氣懸浮粒子的監(jiān)測要求

第十條：應對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測。

1.根據(jù)潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結(jié)果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。

2.在關鍵操作的全過程，包括設備組裝，應對A級區(qū)進行微粒監(jiān)測。工藝的污染如可能損壞粒子計數(shù)儀時，應在設備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點≥5μm 粒子也許不能始終如一地符合標準，這種狀況是可以接受的。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、無菌車間等的咨詢、規(guī)劃、設計、施工、安裝、 改造等配套服務。

3.在B級區(qū)可采用相似于A級區(qū)的監(jiān)測系統(tǒng)。根據(jù)B級區(qū)對相鄰A級區(qū)的影響程度，采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。

4.懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應考慮到采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。

5.日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證時的空氣采樣量不同。

6.在A級區(qū)和B級區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm粒子計數(shù)時，可能是污染，應進行調(diào)查。

7.生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應達到表中的“靜態(tài)”標準。

8.應按照質(zhì)量風險管理的原則對C級區(qū)和D級區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性質(zhì)來確定，但自凈時間應達到規(guī)定要求。

9.溫度、相對濕度等其它指標取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。

第十二條：應制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锛m偏限度，操作規(guī)程中應詳細說明結(jié)果超標時需采取的糾偏措施。

四、對無菌制品生產(chǎn)過程的環(huán)境要求

無菌制品按其去除微生物的方法的不同，分為滅菌無菌制品和非滅菌無菌制品兩類。我國管理規(guī)范對無菌制品各生產(chǎn)工藝過程的潔凈度作了明確規(guī)定：

第十三條：無菌制品的生產(chǎn)操作環(huán)境應根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設備等因素選擇適當?shù)臐崈舳燃墑e。

    注：

(1)此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；

(2)此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。

注：

（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。

（2）軋蓋也可在C級背景下的A級送風環(huán)境中操作。A級送風環(huán)境應至少符合A區(qū)的靜態(tài)要求。

五、對非無菌制品生產(chǎn)過程的環(huán)境要求

管理規(guī)范及有關附錄，對非無菌制品的生產(chǎn)環(huán)境也作了明確規(guī)定：

第五十一條：口服液體和固體制劑、表皮外用制品生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸制品的包裝材料處理的暴露工序區(qū)域，應參照“無菌制品”附錄D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。“

附錄二：

“第一條：本附錄適用于非無菌原料生產(chǎn)及無菌原料生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作。

第三條：非無菌原料精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應按照“無菌制品” 附錄中 D 級標準設置。”

附錄五：

“第十三條：提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進行操作以防止污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應與其制劑配制崗位的潔凈度級別相適應。

第十四條：提取后的廢渣如需暫存、處理時應有專用設施。

第十五條：浸膏的配料、粉碎、混合、過篩等操作，其潔凈度級別應與其制劑配制崗位的潔凈度級別一致。用于直接粉碎、混合、過篩等GMP無菌車間廠房應能密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應參照潔凈區(qū)管理。

第十六條：注射劑濃配前的精制工序應至少在 D 級潔凈區(qū)內(nèi)完成。

第十七條：非創(chuàng)傷面外用制劑及其它特殊的制劑可在非潔凈廠房內(nèi)生產(chǎn)，但須進行有效的控制與管理。

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