無菌制劑GMP車間清潔驗證運(yùn)用風(fēng)險評估

清潔驗證中合理運(yùn)用風(fēng)險評估可達(dá)到如下目的:

選出清潔驗證目標(biāo)產(chǎn)品，有效地減少清潔驗證工作量,提高清潔驗證的適用性;

選出取樣點(diǎn)位置并選擇合理的取樣方法,從而更高效地開展清潔驗證。

從相關(guān)的工藝系統(tǒng)知識、污染物和設(shè)備清潔輔助系統(tǒng)中進(jìn)行風(fēng)險評估、確認(rèn)。這些系統(tǒng)要進(jìn)行設(shè)計審核，然后根據(jù)相關(guān)的可接受標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)，證明已經(jīng)達(dá)到系統(tǒng)的相關(guān)要求。在清潔驗證執(zhí)行的過程中，有很多導(dǎo)致清潔驗證不成功的因素，每個因素都存在著不同的潛在的風(fēng)險，必須對每個因素進(jìn)行充分的分析、評估,確保清潔驗證順利地進(jìn)行,圖5-3-3用魚骨圖分析確認(rèn)所有可能的影響因素。

（1）環(huán)境

環(huán)境因素對清潔驗證的影響至關(guān)重要，一個良好的環(huán)境能夠保證清潔驗證順利地進(jìn)行。環(huán)境因素影響清潔驗證過程中的微生物殘留項目，不同級別的環(huán)境有不同的微生物和塵埃粒子要求，在進(jìn)行清潔驗證之前，必須確保 HVAC的性能確認(rèn)已完成，環(huán)境的溫濕度已經(jīng)符合要求。特別是清潔后的設(shè)備的儲存條件，清潔后的設(shè)備必須儲存在干燥的環(huán)境中，需要進(jìn)行干凈設(shè)備保留時間和臟設(shè)備保留時間的驗證，而這兩個時間驗證主要是針對微生物殘留限度，因為環(huán)境因素如不能被有效控制，必定導(dǎo)致清潔驗證失敗。

（2）方法

清潔驗證執(zhí)行之前，必須完成與清潔驗證相關(guān)的分析方法和取樣方法驗證以及所有相關(guān)設(shè)備的清潔SOP。在設(shè)備清潔SOP 中必須清楚地描述T.A.C.T（Temperature,Acion,Concentration.Time)參數(shù),確保清潔程序的可操作性。

（3）人員

對于參與清潔驗證的相關(guān)人員，特別是參與清潔驗證相關(guān)設(shè)備清潔的操作人員，必須摟受相關(guān)的清潔程序培訓(xùn),保證設(shè)備清潔的一致性，必要時在清潔驗證過程中可以采用不同的班組人員對設(shè)備進(jìn)行清潔，從而證明清潔SOP 的耐用性。執(zhí)行清潔驗證的人員必須全部通過清潔驗證方案的培訓(xùn)，在執(zhí)行過程中，盡量選用有經(jīng)驗的人員，尤其是取樣操作人員,必須通過回收率實(shí)驗的培訓(xùn),否則不能進(jìn)行取樣操作。

（4）材料

為了使設(shè)備的清潔達(dá)到一定的潔凈度，設(shè)備的清潔必須嚴(yán)格選用清潔劑和清潔工具，清潔劑必須采用成分單一和制品行業(yè)允許的清潔劑，而且在清潔驗證執(zhí)行的過程中要測定清潔劑殘留，清潔工具一定要選擇沒有任何脫落物質(zhì)的清潔工具，重要的清潔工具的變更可能導(dǎo)致清潔程序重新驗證。設(shè)備清潔所采用水的質(zhì)量對于可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定有著很大的影響,不同的水質(zhì)清潔代表著不同的潔凈要求，比如注射用水清潔一般都是在無菌制劑廠房中進(jìn)行，而純化水對設(shè)備的清潔一般都在非無菌制劑廠房中進(jìn)行，所以是結(jié)束時清潔用水的質(zhì)量好壞決定著清潔驗證微生物限度制定原則。

制品生產(chǎn)過程中，每個公司的每個GMP車間都會有很多品種和劑型制品，由于在清潔驗證過程中，要耗費(fèi)大量的人力和物力,不可能針對每個品種都要單種地進(jìn)行清潔驗證，為了降低成本和將復(fù)雜的清潔驗證簡單化,需要對車間所有的品種和劑型進(jìn)行分組分類，從中選擇較差條件的產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗證。中凈環(huán)球凈化可提供無菌室、制劑GMP車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

     （5）測量

清潔驗證過程中涉及的所有設(shè)備的儀器儀表必須進(jìn)行校準(zhǔn)，確保獲得數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。考慮不同人員操作的差異性，取樣操作應(yīng)由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)并能嚴(yán)格遵守規(guī)程的人員進(jìn)行，同時為保證樣品具有較好的重現(xiàn)性，取樣操作應(yīng)由完成回收率實(shí)驗的人員進(jìn)行操作。棉簽使用前用取樣溶劑預(yù)先清潔，以防止纖維殘留在取樣位置表面。不同材質(zhì)的回收率實(shí)驗在此方案進(jìn)行前必須完成，應(yīng)由同一人至少講行3次換作，結(jié)果應(yīng)大于或等于50%，三次結(jié)果的 RSD應(yīng)不大于20%，為確保產(chǎn)品的安全性，在計算殘留量時應(yīng)以較低的回收值代入，即算得較大可能殘留量。將不同材質(zhì)的回收率結(jié)果進(jìn)行對比，為較大限度地降低污染的風(fēng)險，采取回收率較低的材質(zhì)作為較終回收率。

（6）設(shè)備

每個公司的產(chǎn)品有不同的劑型，每個劑型使用的設(shè)備也各不相同，且可能生產(chǎn)不同產(chǎn)品，在清潔驗證的執(zhí)行過程中，不可能對每個產(chǎn)品的設(shè)備鏈進(jìn)行驗證。如果一個公司某劑型的產(chǎn)品非常多，那么清潔驗證周期會很長，浪費(fèi)大量的人力和物力資源。所以通常會根據(jù)產(chǎn)品使用的設(shè)備鏈和產(chǎn)品的相似性對設(shè)備鏈進(jìn)行分組驗證，對于同一類別的設(shè)備鏈，只需要選擇較差條件設(shè)備鏈驗證，只要較差條件設(shè)備鏈通過驗證，那么其余的設(shè)備鏈也就不需要進(jìn)行驗證,大大減輕清潔驗證工作量。

制劑生產(chǎn)過程中，由于設(shè)備的種類非常多，每個設(shè)各都有不同的幾何形狀。所以設(shè)備取樣點(diǎn)的選擇是非常重要的，所選擇的取樣點(diǎn)必須有很強(qiáng)的代表性，取樣點(diǎn)結(jié)果合格，證明該設(shè)備的清潔程序是適用的。

因為在清潔驗證過程中主要的目的是證明上批產(chǎn)品的活性成分對下批產(chǎn)品沒有造成污染，所以對于有些沒有接觸到活性成分的設(shè)備，我們可以適當(dāng)?shù)刂贫ㄆ錅y試項目，并不是所有的測試項目都是一成不變的。

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